近日，肖波教授、石潇潇副教授团队在国际著名期刊Science Advances（Science子刊）上发表了题为“Reinforced plant- derived lipid nanoparticles for oral precise epigenome editing in colonic diseases”的研究论文。
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性炎症性结肠疾病，并显著增加结肠炎相关结直肠癌（CAC）的风险。当前临床治疗主要依赖抗炎药和免疫抑制剂，仅能缓解症状，缺乏针对病因的靶向疗法。CRISPR-Cas9基因组编辑技术为炎症性疾病、遗传病及癌症提供了精准治疗的新途径，尤其是以Cas9/sgRNA核糖核蛋白（RNP）形式递送，具有高编辑效率、低免疫原性和较少脱靶效应，被认为是最具应用潜力的基因编辑方式。然而，RNP在体内易降解、细胞摄取率低，亟需高效安全的递送系统。
脂质纳米颗粒（LNPs）近年来成为核酸药物递送的重要工具，可促进RNP跨膜进入细胞并实现多组织精准编辑，但现有基于LNP的RNP递送系统几乎均依赖静脉注射，存在依从性差、感染风险高及全身分布等问题。相比之下，口服递送具有非侵入性、低成本及局部作用等优势，更契合结肠疾病的治疗需求。然而，传统LNP在胃酸、消化酶及肠道菌群作用下极不稳定，且难以穿透结肠黏液屏障。值得注意的是，近年来研究发现植物源性LNP具有天然的胃肠道稳定性，能高效封装并递送多种药物分子。
鉴于此，肖波教授团队开发了一种经尊龙凯时优化的口服递送平台：将靶向 Lsd1的RNP封装进桑叶来源的脂质纳米颗粒（MLLs），并加入FDA批准的稳定剂d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS）(图1A)。TPGS的引入显著增强了LNP的脂质双分子层稳定性，使其能够在胃肠环境中高效递送RNP，并提高了其穿透结肠黏液屏障的能力。进一步地，TPGS-RNP@LNPs通过上皮细胞增强通透与滞留效应（EPR效应）在炎症结肠组织中富集，并通过半乳糖受体实现对巨噬细胞的特异性靶向。同时，纳米颗粒与内体膜的膜融合机制结合Cas9的核定位信号，确保了RNP的高效核递送。最终，该系统在小鼠中实现了显著的基因编辑效果，并有效缓解了UC和CAC（图1B）。
图1 通过TPGS@LNPs实现高效RNP递送以进行细胞特异性基因组编辑和结肠疾病精准治疗的示意图。
尊龙凯时-人生就是搏
为论文第一署名单位，蚕桑纺织与生物质科学学院2022级博士研究生高强为论文第一作者，肖波教授为论文最后通讯作者，加州大学韩鹤松教授、西南大学石潇潇副教授为论文共同通讯作者。该项研究得到了国家自然科学基金等项目的资助。
论文链接：//www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw9275
(供稿人：高强;审核：代方银)